First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial.
Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, Fujimoto N, Peters S, Tsao AS, Mansfield AS, Popat S, Jahan T, Antonia S, Oulkhouir Y, Bautista Y, Cornelissen R, Greillier L, Grossi F, Kowalski D, Rodríguez-Cid J, Aanur P, Oukessou A, Baudelet C, Zalcman G.
Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):375-386.
Lancet誌2021年1月30日号で報告。
悪性胸膜中皮腫（MPM）は最も難治のがんの一つであり、有効な治療法が殆ど無い。2種類の免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は、非小細胞肺がんの1次治療を含む他の腫瘍で臨床的有益性が示されているので、MPMに対してもこのCheckMate743試験で試された。未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）の治療において、ニボルマブ＋イピリムマブ療法は標準的化学療法と比較して、全生存（OS）期間中央値を4ヵ月延長したことが示された。
2016年11月～2018年4月の期間に日本を含む21ヵ国103施設で実施された本試験は、ファーストラインのニボルマブ＋イピリムマブ療法がMPMのOSを改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検無作為化第III相試験である。対象は、年齢18歳以上、未治療の組織学的に確定された切除不能MPMで、全身状態ECOGのPSが0/1の患者であった。ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと、静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg、6週ごと、静脈内投与）を投与する群（最長2年間）、またはプラチナ製剤シスプラチン（75mg/m2、静脈内投与）か、カルボプラチン（AUC＝5mg/mL/分、静脈内投与）＋ペメトレキセド（500mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群（最大6サイクル）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目はOS期間で、副次評価項目は、無増悪生存（PFS）期間、客観的奏効率、奏効期間などであった。
年齢中央値69歳（IQR：64～75）、男性467例（77％）、上皮型456例（75％）の605例が登録され、ニボルマブ＋イピリムマブ群に303例、化学療法群に302例が割り付けられた。事前に規定された中間解析（フォローアップ期間中央値：29.7ヵ月［IQR：26.7～32.9］）では、OS期間中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群が18.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.8～21.4）と、化学療法群の14.1ヵ月（12.4～16.2）と比較して有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、96.6％CI：0.60～0.91、p＝0.0020）。また、1年OS率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が68％（95％CI：62.3～72.8）、化学療法群は58％（51.7～63.2）であり、2年OS率はそれぞれ41％（35.1～46.5）および27％（21.9～32.4）だった。 シスプラチン（13.7ヵ月）とカルボプラチン（15.0ヵ月）で、OS期間中央値に差はみられなかった。また、OS期間のHR（化学療法群との比較）は、非上皮型（0.46、95％CI：0.31～0.68）が上皮型（0.86、0.69～1.08）よりも良好であったが、OS期間中央値（非上皮型18.1ヵ月vs.上皮型18.7ヵ月）には組織型の違いによる差はなかった。
PFS期間中央値は両群でほぼ同等であった（ニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月、化学療法群7.2ヵ月、HR：1.00、95％CI：0.82～1.21）が、2年PFS率はニボルマブ＋イピリムマブ群で高かった（16％ vs.7％）。客観的奏効率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が40％、化学療法群は43％であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群で完全奏効（CR）が5例（2％）に認められた。病勢コントロール率（CR＋部分奏効［PR］＋安定［SD］）は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が77％、化学療法群は85％で、奏効までの期間中央値はそれぞれ2.7ヵ月および2.5ヵ月で、奏効期間中央値は、それぞれ11.0ヵ月および6.7ヵ月だった。Grade3/4の有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が30％（91/300例）、化学療法群は32％（91/284例）で、治療関連死は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が3例（1％、肺臓炎、脳炎、心不全）、化学療法群は1例（＜1％、骨髄抑制）で発現した。
この結果により、70歳以上でステージが進んだ手術不可能な方の胸膜中皮腫の第一選択治療法は、ニボルマブとイピリムマブという時代になりつつあり、特に胸膜中皮腫でステージが進みやすい非上皮型（二相型、肉腫型）の胸膜中皮腫での使用が進むと思われる。第2選択が抗がん剤白金製剤（シスプラチン・カルボプラチン等）とペメトレキセド併用療法（3週ごと6サイクル）ということになる。一方今まで通り、手術可能である60代以下の中皮腫のステージが1～3期の治療は、術前抗悪性腫瘍薬、手術、術後に放射線療法や抗悪性腫瘍薬ということは変わりません。その際の抗悪性腫瘍薬の使用は、手術前後の免疫チェックポイント阻害剤二剤併用療法の胸膜中皮腫の治験がないため、抗がん剤白金製剤とペメトレキセド併用療法という考え方も多い。ただし今回の治験結果をうけ、イピリムマブとニボルマブの免疫チェックポイント阻害剤の二剤併用療法という考え方も強まる可能性もある。
